Фармацевтические субстанции почти никогда не применяют сами по себе в виде недозированных форм (брикет, порошок и т.п.). Практически всегда их подвергают формуляции, то есть комбинируют с другими активными фармацевтическими ингредиентами, вспомогательными веществами и создают лекарственные формы, например, таблетки, капсулы, растворы для инъекций и т.п. Основой создания препарата, действующее вещество которого было открыто в ходе научного поиска (drug discovery), служит фармацевтическая разработка (drug development)*.

Интересные сведения о разработке препаратов содержатся в книге «Drug discovery and Development» Хэмфри Рэнга (Humphrey Rang), заслуженного профессора в отставке Юниверсити Колледж (University College — медицинский колледж Лондонского университета) (Rang H.P., 2006). Как отмечает Х. Рэнг, ученые, открывшие лекарство-кандидат, часто бывают удивлены тем, насколько сложным, длительным и финансово затратным оказывается процесс разработки состава и лекарственной формы препарата. Ведь активным веществом является их детище, чьи биологические свойства изучались годами. «Мы знаем, что оно работает, — могут они выражать свое недовольство, — только сделайте из него таблетку, которую можно передать на клинические испытания». Чтобы ускорить переход к клинической разработке, в последнее время еще на этапе научного поиска (drug discovery) оценивают свойства химического вещества, потенциально облегчающие или затрудняющие процесс фармацевтической разработки. Такие исследования, выполняющиеся до того, как будет выбрано лекарство-кандидат, называют преформуляционными.

Много внимания уделяют разработке новых лекарственных форм, обеспечивающих целевую доставку фармацевтической субстанции к определенным органам или тканям. Это требует значительных инвестиций в преклинической фазе, с последующим подтверждением преимуществ новых препаратов в клинических испытаниях. Производство препаратов со специальными системами доставки более затратно по сравнению с обычными лекарственными формами, что обусловливает высокую стоимость и уменьшает их привлекательность в глазах провайдеров здравоохранения. В настоящее время большая часть этих связанных с высоким риском работ ведется биотехнологическими компаниями.

Большинство биологически активных веществ представляют собой слабые основания (около 75%) или кислоты (около 20%), поэтому обычно в качестве активного фармацевтического ингредиента используют их соли. В состав препаратов для внутривенного введения, если субстанция малорастворима, часто включают неводные растворители или эмульгаторы. Сочетаемость тестируемой субстанции с этими веществами должна быть проверена. Основными компонентами преформуляционных исследований считают:

Обычно создание лекарственных форм не представляет особых проблем, если растворимость в воде биологически активного вещества превышает 10 мг/мл. Если значение этого показателя более низкое, необходимо преобразование в соль или добавление неводных растворителей с целью достичь необходимого уровня всасывания при пероральном приеме. Поскольку для ионизации очень слабых оснований или кислот требуются сильные кислоты или щелочи, для обеспечения солюбилизации активного вещества может возникнуть необходимость в добавлении неполярного растворителя (пропиленгликоль, этиленгликоль, полисорбаты, этанол, метилцеллюлоз, циклодекстрин). Подобные растворы, как правило, предназначают для парентерального введения.

Так же как растворимость, степень растворения очень важна в фармразработке, поскольку определяет всасываемость действующего вещества препарата в форме для перорального приема. Нужной степени растворения обычно добиваются путем включения в состав препарата различных полимеров, таких как метилцеллюлоза — в таблетки и капсулы, чтобы модифицировать всасывание действующего вещества, обладающего коротким периодом полужизни в плазме крови. Определение эффекта включения различных веществ в состав будущего препарата является основным предметом преформуляционных исследований. Их проводят также с целью определения стабильности препарата. Обычно требуется, чтобы при нормальных условиях хранения на протяжении 3 лет показатели состава не менялись более чем на 5%. Целью исследований стабильности является изучение того, каким образом качество лекарственной субстанции или препарата меняется в зависимости от времени и под влиянием разнообразных факторов окружающей среды (температура, влажность и свет). При этом устанавливают также срок годности препарата и условия хранения.

Во время преформуляционных исследований изучают также размеры частиц и их морфологию, чтобы заранее получить представление о проблемах, которые могут возникнуть в дальнейшем. Частицы с размером, превышающим несколько микронов, трудно поддаются смешиванию. Гигроскопичность веществ, полиморфизм кристаллов затрудняют формуляцию. Решению этих проблем редко придают значение на ранних стадиях разработки, и в I фазе обычно применяют жидкие лекарственные формы, однако в последующем преодолевать подобные трудности может быть сложно.

Для предотвращения слипания частичек субстанции в состав лекарственных препаратов вводят сыпучие вещества, например, стеарат магния. Инертные составляющие, такие как лактоза или крахмал, добавляют, чтобы сформировать лекарственные формы необходимой массы (обычно 50–500 мг). Другие вещества, такие как целлюлоза, могут понадобиться для формирования лекарственных форм, достаточно стойких к механическому воздействию и обеспечивающих необходимый характер дезинтеграции препарата в пищеварительном тракте. В состав могут включать и улучшающие вкус компоненты, такие как глюкоза.

Препараты в форме желатиновых капсул создавать просто, и часто именно их используют на ранних стадиях клинических испытаний. В капсулы можно заключать жидкие и полужидкие вещества, но они меньше подходят для создания препаратов с модифицированным высвобождением.

Предпочтительными лекарственными формами с точки зрения простоты и удобства применения являются таблетки и капсулы, принимаемые 1–2 раза в сутки. Наиболее подходящая фармацевтическая субстанция для использования в таких препаратах, должна обладать следующими свойствами:

Если фармацевтическая субстанция обладает этими свойствами, создание лекарственных средств для перорального применения или инъекционного введения не представляет проблем, но следует отметить, что такие вещества — редкость, и обычно разрешением подобных проблем занимаются при фармацевтической разработке, в частности, создавая различные системы высвобождения лекарственных средств. В последнее время необходимость в таких системах особенно возросла, и тому есть ряд причин. Во-первых, все чаще создают биотехнологические лекарственные средства, которые зачастую не соответствуют профилю «идеальной» субстанции. Во-вторых, повышается необходимость в избирательном «нацеливании» лекарственных средств на конкретный орган или ткань, что особенно актуально в отношении противоопухолевых средств.