Меропенем, так же как имипенем, относится к классу карбапенемовых антибиотиков. Оба препарата имеют в своей структуре бета-лактамное кольцо, в связи с чем принадлежат к группе бета-лактамных антибиотиков.

Имипенем, первый препарат из класса карбапенемов, обладает широким спектром антибактериального действия, охватывающим грамположительные и грамотрицательные аэробные и анаэробные микроорганизмы. К недостаткам имипенема относится его выраженная инактивация в организме вследствие гидролиза бета-лактамного кольца энзимом почек — дегидропептидазой-1. В результате инактивации имипенема почечной дегидропептидазой с мочой выделяется лишь 5-40% от введенной дозы препарата. В связи с этим имипенем в качестве самостоятельного препарата не применяется. С целью предупреждения метаболизма имипенема в почках его применяют вместе со специфическим ингибитором почечной дегидропептидазы — циластатином. Циластатин не обладает антибактериальной активностью и применяется вместе с имипенемом только с целью предупреждения инактивации имипенема в почках, в результате чего экскреция с мочой неизмененного имипенема увеличивается до 70% и более.

Меропенем отличается значительно более высокой стабильностью к инактивирующему действию почечной дегидропептидазы, в связи с чем не требуется одновременного применения ингибиторов энзима типа циластатина. Кроме того, меропенем, в отличие от имипенема, не обладает нефротоксическими свойствами, что также объясняет возможность применения меропенема без циластатина [13].

АНТИБАКТЕРИАЛЬНАЯ АКТИВНОСТЬ

Меропенем обладает расширенным спектром антимикробного действия, включающим грамотрицательные и грамположительные аэробные и анаэробные микроорганизмы; спектр действия меропенема аналогичен спектру имипенема (табл. 1 и 2).

Меропенем проявляет высокую активность в отношении грамотрицательных микробов (МПК 90 колеблются от 0,06 до 0,36 мг/л). В целом, меропенем in vitro активнее имипенема в отношении семейства Enterobacteriaceae, в том числе в отношении клинических штаммов, резистентных к цефтазидиму, цефотаксиму, цефтриаксону, пиперациллину и гентамицину; минимальные концентрации, подавляющие рост 90% штаммов (МПК 90) колеблются от 0.008 до 0,5 мг/л [1, 6, 12, 21, 24]. МПК 90 меропенема в отношении Pseudomonas aeruginosa составляют 4 мг/л и ниже (у имипенема - 8 мг/л и выше). Меропенем значительно более активен по сравнению с имипенемом в отношении Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis и Neisseria spp. Все штаммы H. influenzae и N. gonoirhoeae чувствительны к препарату [21]. В отношении грамотрицательных бактерий меропенем не уступает ципрофлоксацину и превосходит цефалоспорины III поколения и гентамицин.

Меропенем проявляет активность в отношении грамположительных микробов — Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermidis, Staphylococcus saprophyticus и других коагулазонегативных стафилококков [1, 21], но в меньшей степени, чем имипенем. Высокой активностью обладает меропенем в отношении стрептококков (Streptococcus agalactiae, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes), ингибируя 90% штаммов в концентрациях 0,009-0,86 мг/л [1, 21]. Большинство штаммов Enterococcus faecalis были чувствительны или умеренно чувствительны (МПК 90 составляли 8 мг/л и ниже), a Enterococcus faecium — резистентны к меропенему, как и к имипенему [23]. В отношении стафилококков и энтерококков меропенем значительно более активен, чем цефалоспорины III поколения и гентамицин, в отношении стрептококков превосходит по активности ципрофлоксацин.

Меропенем проявляет активность в отношении анаэробных бактерий. Препарат в концентрациях 0,06-4 мг/л задерживает рост штаммов Bacteroides fragilis, группы Bacteroides fragilis и Fusobacterium spp., проявляя активность, аналогичную имипенему. Меропенем активнее имипенема в отношении клинических штаммов Clostridium perfringens, Clostridiiim difficile, Veillonella spp. и Peptococcus spp. Другие анаэробные бактерии (Peptostreptococcus spp., Actinomyces spp. и др.) также чувствительны к меропенему. Во многих случаях меропенем превосходил по активности метронидазол, клиндамицин и цефокситин (препараты с выраженной антианаэробной активностью) в отношении анаэробных микроорганизмов [24, 37, 44].

Меропенем проявляет синергидное действие в отношении резистентных к метициллину штаммов S. aureus в комбинации с ванкомицином, тейкопланином, пенициллинами (пиперациллином, ампициллином) и цефалоспоринами (цефазолином, цефметазолом, цефотиамом и др.). Бактерицидное действие меропенема в отношении Pseudomonas aeruginosa повышалось при добавлении гентамицина [44].

Меропенем обладает бактерицидным действием в концентрациях, близких к минимальным бактериостатическим. Препарат вызывает гибель микробной клетки, связываясь с пенициллинсвязывающими белками и нарушая синтез клеточной стенки. Меропенем обладает высокой стабильностью к действию бета-лактамаз бактерий, в связи с чем проявляет активность в отношении многих резистентных к другим препаратам микроорганизмов [13].

В отличие от большинства других бета-лактамных антибиотиков, меропенем проявляет выраженный постантибиотический эффект в отношении грамотрицательных бацилл; постантибиотический эффект наблюдается также в отношении S. aureus, P. aeruginosa, В. fragilis, Б. faecalis, причем в ряде случаев он длится дольше, чем в случаях с имипенемом [11, 32].

ФАРМАКОКИНЕТИКА

После внутривенного введения меропенема концентрации в крови увеличиваются с повышением дозы. Максимальные концентрации препарата в крови после однократной внутривенной инфузии 250 мг составляли 12-16 мг/л, 500 мг — 25-27 мг/л, 1 г — 53-62 мг/л, 2 г — выше 100 мг/л [2]. Период полуэлиминации меропенема составляет около 1 часа вне зависимости от введенной дозы. Фармакокинетические параметры меропенема представлены в табл. 3.

Меропенем хорошо распределяется в организме, проникая в различные органы и ткани, включая спинномозговую жидкость. Концентрации антибиотика в тканевой жидкости составляют 86-110% от концентраций в крови, в костном мозге — 93-105%, в слизистой бронхов — 38%, в бронхиальном секрете — 20-52%, в спинномозговой жидкости — 1-52%, в гинекологических тканях — 9-46%, в легких — 40%, в перитонеальной жидкости — 60-220%, в плевре — 24%, в мокроте — 1-13%, в миндалинах — 60% [20].

Выводится меропенем почками клубочковой фильтрацией и канальцевой секрецией. Большая часть меропенема (до 98%) выводится с мочой в виде неизмененного препарата и в виде метаболитов [16]. Экскреция меропенема с мочой в неизмененном виде составляет 54-79% от введенной дозы, что свидетельствует о стабильности молекулы к действию почечной дегидропептидазы. Около 2% препарата выводится с фекалиями, а остальная часть — с мочой в виде неактивных метаболитов [44].

Фармакокинетические свойства меропенема аналогичны имипенему при его введении с циластатином [33].

Фармакокинетика меропенема меняется в крайних возрастных группах. Период полуэлиминации снижается с увеличением возраста детей: у недоношенных детей он равен 3 ч, у доношенных детей —2 ч, у детей в возрасте 3-5 месяцев — 1,4-2,3 ч, у детей в возрасте 6-23 месяцев — 1,1-1,5 ч, у детей в возрасте 2-12 лет — около 1 ч. У новорожденных отмечается снижение общего и почечного клиренсов, а также величина экскреции антибиотика с мочой, по сравнению со взрослыми [44].

У пожилых людей (старше 65 лет) наблюдается снижение общего и почечного клиренсов меропенема без существенного увеличения других параметров фармакокинетики [28].

При нарушении функции почек наблюдается снижение общего и почечного клиренсов, количества экскретируемых с мочой неизмененного препарата и его метаболитов, а также увеличение периода полувыведения, который при тяжелой почечной недостаточности достигает 7 ч [27).

КЛИНИЧЕСКОЕ ПРИМЕНЕНИЕ

Высокая антибактериальная активность, широкий спектр действия, включающий аэробных и анаэробных грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов, небольшая частота резистентности микробов, объясняют возможность применения меропенема в качестве монотерапии различных госпитальных инфекций, прежде всего тяжелых и жизнеопасных. Многочисленные контролируемые клинические исследования показали высокую эффективность меропенема при монотерапии инфекций нижних дыхательных путей, кожи и мягких тканей, мочевыводящих путей, интраабдоминальных инфекций, сепсиса, менингита, как у взрослых, так и у детей различных возрастных групп.

Наибольший интерес вызывает возможность использования меропенема в качестве начальной эмпирической монотерапии особо тяжелых внутрибольничных инфекций — в реанимации и у больных с агранулоцитозом.

1. Инфекции в реанимации

Инфекции являются наиболее частым осложнением у больных, находящихся в реанимационном отделении, и являются ведущей причиной летальности этих больных. В отделениях интенсивной терапии риск развития инфекционных осложнений у больных в 5-10 раз выше, чем у больных в отделениях общего профиля: инфекции в реанимации составляют 25% от всех госпитальных инфекций [43]. Наиболее частыми и опасными среди них являются инфекции нижних дыхательных путей, летальность при которых в среднем составляет 33% и увеличивается при пневмонии, вызванной синегнойной палочкой до 70% [41,43]. Наиболее частыми возбудителями инфекций в реанимации, по данным EPIC Study [41], являются различные стафилококки и P. aeniginosa. Частыми патогенами являются также другие грамотрицательные бактерии, прежде всего Klebsiella spp., Enterobacter spp., E. coli, Proteus spp., Acinetobacter spp. В большинстве случаев эти микроорганизмы характеризуются устойчивостью ко многим антибактериальным средствам. Как правило, лечение этих больных носит эмпирический характер, т.к. должно начинаться неотложно при первых признаках инфекции.

До настоящего времени общепринятым подходом к лечению этих больных было назначение бета-лактамного антибиотика (уреидопенициллина или цефалоспорина III поколения) в комбинации с аминогликозидом. Широкий спектр антимикробной активности меропенема позволяет применять его в качестве монотерапии у данных больных. Меропенем отвечает всем требованиям, предъявляемым к оптимальному антибактериальному средству для монотерапии инфекций в реанимации.

Клиническая эффективность меропенема при инфекциях в реанимации изучена в 3 исследованиях. В исследовании фирмы Zeneca [29] 17 больных с тяжелой домашней пневмонией, госпитализированных в реанимацию, и 52 больных с пневмонией, развившейся в реанимации, получали меропенем в/в в дозе 1 г три раза в день. На фоне лечения положительный клинический эффект был достигнут у 14 из 17 больных первой группы (82%)и 38 из 52 больных второй группы (73%), что подтверждает возможность монотерапии меропенемом тяжелых инфекций дыхательных путей.

В двух исследованиях проведена сравнительная оценка эффективности меропенема и имипенем/циластатина. В работе F. Colardyn [7] 204 больных с различными тяжелыми инфекциями в реанимации получали лечение меропенемом (1 г х 3 р/д) или имипенем/циластатином (1 г х 3 р/д), причем около 60% больных находились на ИВЛ. Положительный клинический эффект при применении меропенема и имипенема составил соответственно 80 и 77% (при инфекциях нижних дыхательных путей — 75 и 75%, при интраабдоминальной инфекции — 82 и 81%), бактериологический эффект был достигнут у 67 и 63% больных. Суперинфекция на фоне лечения наблюдалась у 11 и 12% больных, колонизация — у 12 и 16% больных. Частота побочных эффектов и летальности также не различались в двух группах больных. В другом многоцентровом исследовании [14] 133 больных в реанимации получали меропенем (1 г х 3 р/д) или имипенем/циластатин (1 г х 3 р/д). Наиболее частыми инфекциями были пневмония (74), сепсис (28), интраабдоминальная (20); средняя сумма баллов по Apache II у этих больных составила соответственно 15.2 и 17.7. Среди патогенных микроорганизмов, выделенных до лечения, преобладали грамотрицательные бактерии, наиболее часто наблюдались P. aeruginosa (30%), Н. influenzae (22%), E. coli (13%); среди грамположительных бактерий преобладал S. aureus (32%). Положительный клинический и бактериологический эффекты при применении меропенема были достигнуты у 83,6 и 79,1% больных, при применении имипенема — у 72,7 и 69,1% больных. Переносимость препаратов была одинакова.

Проведенные исследования показали одинаковую высокую клиническую эффективность меропенема и имипенем/циластатина при лечении тяжелых инфекций в реанимации и возможность применения меропенема в качестве эмпирической монотерапии.

II. Инфекции у больных с агранулоцитозом

Риск развития локальной или системной инфекции у больных с агранулоцитозом при снижении количества нейтрофилов в крови менее 500 в 1 мкл составляет 60% и более и прямо зависит от продолжительности периода агранулоцитоза. Инфекции при агранулоцитозе являются ведущей причиной летальности этих больных. Ранняя и своевременная адекватная антибактериальная терапия уменьшает риск прогрессирования инфекции и улучшает прогноз. Больные с агранулоцитозом и лихорадкой свыше 38°С или другими признаками инфекции требуют неотложной антибактериальной терапии. В последние годы наблюдается отчетливая тенденденция к увеличению частоты грамположительных бактерий (стафилококков и стрептококков) в этиологии инфекционных осложнений при агранулоцитозе, однако часто встречаются также E. coli, К. pneumoniae, другие Enterobacteriaceae и P. aeruginosa. Наиболее изученными схемами начальной эмпирической терапии этих больных является применение цефтазидима в качестве монотерапии или комбинированное применение цефтазидима (или уреидопенициллина) с аминогликозидом. Спектр антимикробной активности меропенема не уступает цефтазидиму (а в отношении грамположительных бактерий превосходит), что позволяет применять его в качестве эмпирической монотерапии.

Возможность применения меропенема при агранулоцитозе изучена в работе H.Sugiyama с соавт. [42], показавших, что меропенем в дозе 3 г в сутки приводил к положительному клиническому эффекту у 59% больных, при этом частота побочных эффектов не превышала 3%.

В двух исследованиях проведена сравнительная оценка меропенема и цефтазидима. В многоцентровом исследовании [30] 112 больных получали меропенем в дозе 1 г три раза в день в течение в среднем 10,7 дней, 109 больных получали цефтазидим в дозе 2 г три раза в день в течение 11,3 дней. Среди выделенных микроорганизмов превалировали грамположительные бактерии (80%). До лечения 31% штаммов бактерий были устойчивы к цефтазидиму и только 19% — к меропенему. Положительный клинический эффект в случае лихорадки без документированной инфекции на фоне применения меропенема и цефтазидима составил 72 и 72%, при клинически документированной инфекции — 60 и 46%, при бактериемии — 69 и 37%, при бактериемии с очагом инфекции — 13 и 19%. На фоне лечения достигнута элиминация 72 и 60% штаммов бактерий соответственно.

Побочные эффекты зарегистрированы у 1 и 4% больных. A.Del Favero [10] приводит результаты монотерапии меропенемом или цефтазидимом 248 больных с агранулоцитозом. Положительный клинический эффект был достигнут у большинства больных, ухудшение отмечено только у 11% больных, получавших меропенем, и у 9% больных, получавших цефтазидим.

В работе A.Cometta с соавт. [8] исследована сравнительная эффективность меропенема в дозе 3 г в сутки и цефтазидим + амикацин (6 г в сутки и 20 мг/кг в сутки); средняя длительность лечения в обеих группах составила 7 дней. Положительный клинический эффект при первичной терапии был достигнут у 56 и 52% больных, причем средние сроки нормализации температуры были меньше при применении меропенема — 3 дня и 5 дней. У больных с бактериемией, вызванной грамотрицательными бактериями, эффект меропенема был выше (70%), чем комбинированной терапии (54%). Частота побочных эффектов составила соответственно 3,7% и 6%.

Приведенные исследования показывают эффективность меропенема при лечении лихорадящих больных с агранулоцитозом и возможность его применения в качестве начального средства эмпирической монотерапии.

III. Менингит

Бактериальный менингит до настоящего времени остается серьезной проблемой с высоким уровнем летальности (около 30%). Наиболее частыми патогенными микроорганизмами при этом заболевании являются S. pneumoniae, N. meningitidis, Н. influenzae; реже у детей наблюдается Listeria monocytogenes [25]. В связи с высокой активностью меропенема в отношении указанных возбудителей, хорошим проникновением препарата в ЦНС перспективным является применение меропенема для лечения этой тяжелой инфекции. Кроме того меропенем, в отличие от имипенема, не обладает токсическим действием на ЦНС, не проявляет эпилептогенной активности и не вызывает судорожного синдрома [25]. Имипенем в связи с наличием перечисленных недостатков не нашел применения при лечении инфекций ЦНС, в то же время в нескольких работах показана эффективность и безопасность меропенема при менингитах у детей [26, 38].

Эффективность меропенема сравнивали с эффективностью цефалоспоринов III поколения — цефотаксимом и цефтриаксоном. Доза меропенема у детей составила 40 мг/кг три раза в день, средняя длительность лечения — 10 дней. На фоне применения меропенема и препаратов сравнения клинический эффект был достигнут у всех детей, элиминация микроорганизмов из спинномозговой жидкости через 18-36 часов лечения наблюдалась в 100% при применении меропенема и 95-98% при применении цефалоспоринов. На фоне лечения не отмечено развития судорог или снижения слуха, связанного с действием препаратов. Приведенные исследования свидетельствуют о высокой клинической эффективности меропенема при менингите у детей, сравнимой с эффективностью стандартных лекарственных средств — цефотаксима и цефтриаксона.

IV. Сепсис

В последние годы увеличилось количество внутрибольничного сепсиса, главным образом за счет увеличения использования различных инвазивных диагностических и лечебных манипуляций, внутривенных катетеров; летальность при этом заболевании достигает 20%. Лечение сепсиса подразумевает использование антибактериальных препаратов широкого спектра действия, охватывающего основных возбудителей (стафилококки, стрептококки, Enterobacteriaceae); как правило, применяют комбинацию двух или трех препаратов. Широкий спектр действия меропенема позволяет назначать его при сепсисе в качестве монотерапии. В исследовании C.Solberg с соавт. [40] проведено сравнительное изучение эффективности меропенема (1 г три раза в день) и комбинации цефтазидима (1-2 г три раза в день) и амикацина (15 мг/кг/день). Положительный клинический эффект при применении меропенема составил 92%, при применении цефтазидим + амикацин — 94%. Элиминация микроорганизмов после лечения достигнута у всех больных. В группе больных, получавших цефтазидим + амикацин наблюдался 1 случай рецидива инфекции. Частота легких и умеренных побочных эффектов составила соответственно 25 и 15%. Данные результаты показывают возможность применения меропенема в качестве монотерапии больных сепсисом.

V. Другие инфекции

Клиническая эффективность меропенема при различных госпитальных инфекциях в отделениях терапевтического и хирургического профиля изучена в контролируемых исследованиях.

Показана высокая клиническая эффективность меропенема при лечении тяжелых госпитальных пневмоний [31,39] — клинический эффект был достигнут у 81-89% больных, бактериологический эффект — у 71-89% больных, а также при лечении внутрибольничных обострений хронического бронхита [15] — эффективность составила соответственно 98% и 88%. В этих же исследованиях показано, что эффективность меропенема не уступает эффективности имипенем/циластатина (при этом переносимость меропенема была лучше), а также комбинации цефтазидима с аминогликозидом (амикацином или тобрамицином).

В исследовании O.Ciofu с соавт. [5] показана возможность высокоэффективного применения меропенема у больных с муковисцедозом, а в другой работе [4] установлено, что эффективность меропенема в дозе 75 мг/кг в сутки у больных с муковисцидозом такая же, как цефтазидима в дозе 150 мг/кг в сутки, при этом чувствительность основного возбудителя (P. aeniginosa) к меропенему была выше, чем к цефтазидиму.

При лечении осложненных инфекций мочевы водящих путей меропенем и имипенем/циластатин в дозе 500 мг два раза в день показали одинаковую бактериологическую (75 и 75%) эффективность, однако клинический эффект был выше при применении меропенема (97 и 90%) [35].

В исследовании D.Hemsell [17] изучена сравнительная эффективность меропенема (500 мг три раза в день) и комбинации клиндамицина (900 мг три раза в день) с гентамицином (1,5 мг/кг три раза в день) у больных с гинекологической инфекцией. Положительный клинический и бактериологический эффект при применении меропенема достигался у 98 и 95% больных, при применении клиндамицин + гентамицин — у 99 и 100% больных, что свидетельствует о возможности проведения монотерапии при этой патологии, для которой характерна инфекция полимикробной этиологии.

В нескольких исследованиях изучена возможность применения меропенема в хирургии при лечении интраабдоминальной инфекции. Эта инфекция, как правило, бывает смешанной (аэробно-анаэробной) этиологии, причем в большинстве случаев выделяется не один, а несколько патогенных микроорганизмов, что объясняет проведение комбинированной антибактериальной терапии. Меропенем, благодаря своему уникальному спектру антимикробного действия (аэробы и анаэробы), позволяет осуществлять монотерапию при этой тяжелой инфекционной патологии. Показана одинаковая клиническая эффективность меропенема и имипенем/циластатина [3, 22, 36], меропенема и цефотаксим/метронидазола [19], меропенема и клиндамицин/тобрамицина [9] при лечении тяжелых интраабдоминальных инфекций. Клиническая эффективность меропенема в этих исследованиях составила 92-100%, бактериологическая эффективность — 84-95%.

ДОЗИРОВАНИЕ

Меропенем применяется парентерально в виде 5-минутного внутривенного введения или 15-30-минутной внутривенной инфузии. Рекомендуемые дозы антибиотика составляют 0,5-1 г с 8-часовым интервалом в зависимости от вида и тяжести инфекции. При тяжелых инфекцийх суточная доза может быть увеличена до 6 г. У больных с нейтропенией препарат применяют по 1 г каждые 8 ч, а у больных менингитом — по 2 г с теми же интервалами.

У больных с почечной недостаточностью с клиренсом креатинина 0,6-3 л/ч рекомендуют увеличить интервал между дозами до 12 ч; при клиренсе креатинина ниже 1,5 л/ч снижают также на 50% дозу препарата. У больных, получающих гемодиализ, интервал между дозами увеличивают до 24 ч [44].

У детей в возрасте от 3 мес до 12 лет меропенем применяют внутривенно в дозах 10-20 мг/кг с 8-часовым интервалом в зависимости от вида и тяжести инфекции. У детей с агранулоцитозом и эпизодами лихорадки меропенем применяют по 20 мг/кг с 8-часовым интервалом, а у детей с менингитом — по 40 мг/кг с тем же интервалом.

ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ

Переносимость меропенема при внутривенном (болюсном или инфузионном) или внутримышечном введении в суточных дозах от 1,5 до 6 г хорошая, как и других бета-лактамных антибиотиков, использованных в сравнительных исследованиях. При анализе переносимости меропенема в контролируемых исследованиях у 3125 больных показано, что частота побочных эффектов составила 20% в сравнении с 17% при применении препаратов сравнения у 2886 больных; частота серьезных побочных эффектов, потребовавших отмены препарата, составила соответственно 1,4 и 1,8% [34]. Наиболее частыми побочными эффектами при применении меропенема были диарея (4,3%), тошнота/рвота (3,5%), сыпь (2,3%), головная боль (2%), зуд (1,2%).

Судороги при лечении меропенемом наблюдались с такой же частотой (0,38%), как и при применении других антибактериальных препаратов. В отличие от имипенем/циластатина, меропенем не индуцировал судороги у больных с менингитом [25, 34]. Имипенем/циластатин чаще, чем меропенем вызывал тошноту/рвоту и воспаление в месте введения препарата. Хорошая переносимость меропенема отмечена у взрослых, детей и стариков и не изменялась у больных с почечной недостаточностью.

На фоне применения меропенема наблюдалось транзиторное изменение лабораторных показателей: чаще были отмечены тромбоцитоз (2,4%), эозинофилия (1,2%), небольшое повышение трансаминаз — АЛТ (7%) и ACT (5,6%). Частота изменения лабораторных показателей при применении меропенема и препаратов сравнения (имипенем/циластатин, цефтазидим +/- аминогликозид, клиндамицин + аминогликозид) не различались.