Спецификой фармацевтического производства является выпуск продукта, направленного на улучшение или сохранение здоровья человека. Это обусловливает стратегическую роль фармацевтической промышленности для страны и важность государственного регулирования процесса производства лекарственных средств.

Федеральные законы, постановления правительства и прочие документы

Одной из отличительных особенностей фармпроизводств, включая галеново-фармацевтические производства, является широкое разнообразие используемых технических и технологических решений, что влечет за собой расширение масштабов госрегулирования. Деятельность галеново-фармацевтических производств регулируется не только Минздравсоцразвития РФ, но и рядом других министерств, ведомств и надзорных органов РФ (рис. 1, 2).

Федеральным законом от 22.06.1998 г. №86-ФЗ «О лекарственных средствах» дано определение понятия «производство лекарственных средств», под которым понимается серийное получение лекарственных средств в соответствии с правилами организации производства и контроля качества лекарственных средств, утвержденными федеральным органом исполнительной власти, в компетенцию которого входит осуществление функций по выработке государственной политики и нормативно-правовому регулированию в сфере обращения лекарственных средств. Этим же законом установлен приоритет госконтроля производства, изготовления, качества, эффективности, безопасности ЛС. Федеральный орган исполнительной власти, в компетенцию которого входит осуществление госконтроля и надзора в сфере обращения ЛС, и его территориальные органы имеют право:

Механизм госрегулирования производства ЛС осуществляется путем:

Производство ЛС осуществляется организациями-производителями ЛС, имеющими лицензии на производство ЛС. Это требование закреплено и в Федеральном законе от 08.08.2001 г. №128-ФЗ «О лицензировании отдельных видов деятельности», в котором производство ЛС отнесено к лицензируемым видам деятельности. В Федеральном законе «О лекарственных средствах» указано, что лицензия на производство ЛС выдается федеральным органом исполнительной власти, в компетенцию которого входит осуществление госконтроля и надзора в сфере обращения ЛС. Постановлением правительства РФ от 04.07. 2002 г. №500 утверждено «Положение о лицензировании производства лекарственных средств», в котором определены лицензионные требования и условия, а также представлен перечень документов, необходимых для лицензирования.

Рассмотрение лицензионных требований и условий выявляет комплексность характера большинства из них и вызывает необходимость обеспечения выполнения условий и требований других нормативных документов, не относящихся напрямую к области лицензирования. Первым необходимым условием является обязательная госрегистрация в РФ ЛС, производство которых намерено осуществлять фармпредприятие. Результатом госрегистрации является внесение ЛС в госреестр ЛС, который имеет силу отраслевого стандарта (приказ Министерства здравоохранения РФ №100 от 06.04.98 г.). Процедура госрегистрации ЛС регламентируется Федеральным законом «О лекарственных средствах».

Следующим лицензионным требованием является «соблюдение правил организации производства и контроля качества ЛС, утвержденных в установленном порядке». Данное требование представляет собой отдельную область госрегулирования деятельности по производству ЛС и находит свое отражение в ряде основополагающих документов:

«Правила производства и контроля лекарственных средств (GMP)» направлены на обеспечение высокого уровня качества и безопасности ЛС. Данные правила устанавливают требования к системе управления качеством, контролю качества, персоналу, помещениям и оборудованию, документации, производству продукции, порядку отзыва продукции и организации самоинспекций. Стандарт распространяется на все виды ЛС и устанавливает общие требования к их производству и контролю качества, а также специальные требования к производству отдельных видов ЛС. Стандарт не распространяется на обеспечение промышленной безопасности, пожарной безопасности, взрывобезопасности, химической безопасности и безопасности других видов при производстве ЛС, требования к которым приведены в других нормативных документах.

Стандарт отрасли «Контроль качества ЛС на промышленных предприятиях и в организациях. Общие положения» конкретизирует область контроля качества: регламентирует порядок проведения инспекционного контроля, контроля качества готовой продукции, систему обеспечения качества продукции на предприятии, применение санкций за выпуск недоброкачественной продукции. Отраслевой стандарт «Стандарты качества лекарственных средств. Основные положения» определяет основные стандарты качества ЛС как на федеральном уровне, так и на уровне отдельно взятого предприятия, регламентирует порядок их документального оформления, подготовки, представления, утверждения, внесения изменений.

Лицензионное требование «соответствия производственных помещений и оборудования техническим нормам и требованиям» при ближайшем рассмотрении имеет весьма разветвленную структуру нормативно-правового регулирования и, к сожалению, низкую степень детализации.

Наиболее содержательными и конкретными документами в этой области являются СанПиНы и СНиПы, число которых достаточно велико. Применение данного вида документов при проектировании или модернизации фармпроизводств вызывает необходимость использования регламентирующих документов министерства промышленности и энергетики, сферой полномочий которого является регулирование деятельности промышленного комплекса, Федеральной службы по экологическому, технологическому и атомному надзору и др. В отношении галенового производства полномочия данной Службы распространяются на область промышленной безопасности и энергетического надзора.

Лицензионные требования о «наличии в штате юридического лица работников, ответственных за производство, качество и маркировку ЛС, имеющих высшее или среднее специальное образование (химико-технологическое, биотехнологическое, фармацевтическое или медицинское) и стаж работы по специальности не менее 3 лет» и о «повышении не реже 1 раза в 5 лет квалификации специалистов, отвечающих за производство, качество и маркировку лекарственных средств» раскрываются более подробно в стандартах GMP и в Методических указаниях МУ 64-09-001-2002 «Производство лекарственных средств. Персонал фармацевтических предприятий. Основные положения». В методических указаниях определены требования к состоянию здоровья работников, личной гигиене, правилам поведения во время работы, одежде персонала, квалификации и обучению и т.д.

В связи с тем, что лекарственные препараты являются продуктами потребления, на фармпроизводства распространяется действие Федерального закона «О санитарно-эпидемиологическом благополучии населения» №52-ФЗ от 30.03.99 г. Применение данного закона приводит к необходимости исполнения требований следующих нормативных документов:

Госрегулирование цен на ЛС реализуется посредством регистрации предельного уровня отпускной цены завода-производителя на ЛС, включенные в перечень жизненно необходимых и важнейших. Порядок госрегистрации цен регламентирован постановлением правительства РФ от 09.11.2001 г. №782 «О государственном регулировании цен на лекарственные средства» и постановлением правительства РФ от 17.10.2005 г. №619 «О совершенствовании государственного регулирования цен на лекарственные средства».

Специфика госрегулирования галенового производства

Таким образом, диапазон госрегулирования производства ЛС, включая производство галеновых препаратов, является весьма широким. Выделяя в отдельную группу галеновое производство, рассмотрим перечень нормативных документов, его регламентирующих.

В основном документе – ГОСТ Р 52249-2004 «Правила производства и контроля лекарственных средств (GMP)» производство ЛС из лекарственного растительного сырья выделено в отдельное приложение (приложение 7), в связи с тем, что галеновое и фитохимическое производство имеет технологическую и организационную обособленность. В указанном приложении определены требования к складским и производственным зонам, требования к документации, технологическим инструкциям, отбору проб, контролю качества.

Рассмотрение регламентирования процесса производства галеновых ЛС требует предварительного разделения на составляющие его подпроцессы. Из рисунка 3 видно, что в качестве основных подпроцессов выступают: приобретение сырья и материалов, производство продукта, его хранение и отпуск потребителю.

Регламентация приобретения сырья

В процессе производства галеновых ЛС допустимо использование только сырья и материалов, отвечающих стандартам качества, изложенным в фармакопейных статьях (общих, частных и статьях предприятия), ОСТах и ГОСТах. Дополнительно к общим требованиям при определении показателей качества лекарственного растительного сырья вводится радиационный контроль. Кроме того, основным сырьем для приготовления экстрагентов и растворителей является спирт этиловый, оборот которого достаточно жестко регламентирован множеством нормативных документов различных министерств России в рамках их компетенций.

Регламентация процесса производства галеновых ЛС

В силу внутренней неоднородности производственного процесса, данную составляющую можно разделить на ряд составляющих его этапов:

А. Подготовка сырья и материалов.
Б. Производство промежуточных продуктов.
В. Фасовка, маркировка и упаковка.

А. Подготовка сырья и материалов. Особенностью данного этапа является необходимость использования в производстве измельченного растительного сырья в соответствии ФС, ФСП и промышленными регламентами, что определяет необходимость проведения операции измельчения. При измельчении образуется пыль из лекарственного растительного сырья и, как следствие, возникает ряд моментов, регламентируемых нормативными документами.

Во-первых, вредное воздействие пыли на организм работающих определено в «Санитарных правилах для предприятий по производству лекарственных препаратов» от 14.03.1986 г. №4079-86 (введены в действие в соответствии с Письмом МЗ РФ №2510/92-04-32 «О действующих нормативных и методических документах по гигиене труда»). Соответственно, необходимо применение всего комплекса документов, связанных с охраной здоровья персонала и выплатами компенсаций за вредность.

Во-вторых, пыль лекарственного растительного сырья пожароопасна, что влечет за собой применение правил пожарной безопасности.

В-третьих, применение приточно-вытяжной вентиляции вызовет необходимость использования нормативных документов, регламентирующих выбросы в атмосферу.

Б. Производство промежуточных продуктов. Не выделяя отдельных технологических операций по данному этапу, можно выделить ряд особенностей, присущих галеновому производству. Так, в связи с отнесением фитохимического производства к вредным, следует применять весь комплекс документов, связанных с компенсациями работникам (начиная от Трудового кодекса и заканчивая нормами выдачи молока и лечебно-профилактического питания).

Применение в качестве растворителей и экстрагентов водно-спиртовых растворов определяет взрывопожароопасность производства и требует применения приложения «Общих правил взрывобезопасности для взрывопожароопасных химических, нефтехимических и нефтеперерабатывающих производств».

Имеет свое приложение к галеновому производству и Федеральный закон от 21.06.1997 г. №116-ФЗ «О промышленной безопасности опасных производственных объектов» и нормативные документы, призванные для конкретизации данного закона. Основная причина применения данного закона связана с использованием достаточно больших количеств спирта этилового в технологическом процессе. Применение водяного пара под давлением в отдельных технологических операциях также является областью государственного надзора с применением данного закона.

В. Фасовка, маркировка и упаковка. Порядок обращения ЛС на территории РФ в части их маркировки и содержания минимально необходимой информации регламентирован Федеральным законом от 22.06.1998 №86-ФЗ «О лекарственных средствах», Законом РФ от 07.02.1992 г. №2300-1 «О защите прав потребителей» и принятыми в соответствии с этими законами иными нормативно-правовыми актами.

Статьей 16 Федерального закона от 22.06.1998 №86-ФЗ «О лекарственных средствах» определен перечень обязательной информации, которая должна быть учтена при маркировке и оформлении ЛС. Данной статьей также определено, что указываемая на упаковках маркировка должна быть на русском языке.

Общие правила штрихового кодирования ЛС отражены в методических указаниях «Система классификации и кодирования химфармпродукции. Общие правила штрихового кодирования лекарственных средств» МУ 64-802-00 от 13.10.2000 г.

Хранение и отпуск готовой продукции

Данный подпроцесс не содержит исключительных особенностей, присущих галеновому производству, однако стоит указать основные направления госрегулирования и в данном случае. Так, возможность передачи готовой продукции потребителям в соответствии с ГОСТ 5224-2004 возможна лишь в случае получения «Разрешения на реализацию», выдача которого в свою очередь невозможна без выполнения всех условий ОСТ 42-504-96 в части приемо-сдаточного контроля и получения Сертификата соответствия ЛС, выдаваемого органами сертификации в соответствии с «Правилами проведения сертификации в системе сертификации лекарственных средств системы сертификации ГОСТ Р», введенными в действие постановлением Правительства РФ от 24.05.2002 г. №36.

Из всего вышеизложенного следует, что госрегулирование охватывает практически все сферы фармпроизводства, затрагивает даже отдельные процессы, вплоть до технологических операций. Этот аспект должен учитываться не только при проектировании новых галеново-фармацевтических производств, но и при разработке рекомендаций по оптимизации и повышению эффективности существующих производств. Особую актуальность это приобретает в связи с широким внедрением в практику управления фармпредприятиями технологий логистического и операционного менеджмента. Важно, чтобы комплекс мер и нововведений осуществлялся в рамках границ госрегулирования процесса производства ЛС и учитывал требования всех нормативных документов.