Аптечные новости:

В состав нижегородской ГК Фармассоциация вошла местна

News image

Нижегородская аптечная сеть «Фармкомплект-аптека» вошла в состав нижегородской же группы компаний «Фармассоц...

Российская фармацевтическая ассоциация (Росфарма)

News image

Была создана в 1993 году по инициативе и при непосредственном участии фармацевтических работников . В настоя...

История фармокологии:

История создания лекарств

News image

Создание современных лекарственных средств является одним из крупнейших научных достижений XX века. Недаром ...

История возникновения аспирина

News image

Он родился как проявление сыновней любви, чтобы потом положить начало всемирному бизнесу. Старик, больной ар...

История фармакологии

News image

История фармакологии также же продолжительна, как и история человечества. Для облегчения страданий при забол...



Чередование и другие стратегии замедления и реверсирования антибиотикорезистентности
Фармакология - Фармакология и фармация

чередование и другие стратегии замедления и реверсирования антибиотикорезистентности

Главными факторами приводящими к увеличению антимикробной резистентности бактерий являются недостаточный контроль инфекций и неправильное применение антибиотиков. Поскольку эти факторы известны должна применяться специальная стратегия использования антибиотиков, которая может предотвратить. Эта стратегия включает ограничение применения антибиотиков, комбинированную терапию. Эта стратегия включает и ограничение применения антибиотиков и курсовое их применение.
На исход циклической программы влияют многие факторы: выбор антибиотиков для проведения курса лечения. Порядок применения антибиотиков. Длительность каждого курса лечения остается неизвестной и продолжительность каждого такого курса, должна быть отрегулирована в соответствии с конкретными условиями.


Встречаемость инфекций вызываемых антибиотикорезистентными бактериями возрастает во всем мире с каждым днем. Инфекции вызванные антибиотикорезистентными бактериями повышают расходы на здравоохранение, заболеваемость и смертность.[1-3] Существует множество причин объясняющих эту тенденцию: повышение тяжести заболеваний у госпитализированных пациентов, более частое применение инфицированных приборов и инфицирующих процедур, наличие иммунологически скомпрометированных пациентов в обществе и в стационарах.[4] Однако, главным фактором повышения количества антибиотико-устойчивых бактерий является возрастание применения антимикробных препаратов и в особенности повышение частоты применения антибиотиков широкого спектра действия.[4] Первым шагом к предотвращению возрастания частоты резистентности является является эффективная полтика контроля за инфекциями и улучшение антимикробного руководства.[2]

Несмотря на то, что политика контроля над инфекциями не может эффективно предотвратить резистентность, она необходима для снижения распространенности распространения антибиотикорезистентных бактерий.[2] Мытье рук наиболее важный метод предотвращения инфекций.[5] Оно предотвращает инфекции вследствие снижения контаминации медицинских приборов используемых для манипуляций и путем предотвращения переноса потенциально вирулентных и резистентных инфекции от человека человеку.[6] Оптимизация контроля над инфекциями путем недорогих образовательных процедур привела к снижению количества так называемых вентиляторных пневмоний и катетерных кровяных инфекций.[7,8] Политика контроля над инфекциями может помочь предотвратить горизонтальное распространение резистентных инфекций через раннюю идентификацию и должную изоляцию.[9] Профилактические мероприятия так же могут снизить распространение инфекций так как колонизация может предшествовать распространению инфекций вызванных резистентными бактериями.[10]

Втором важным необходимым компонентом предотвращения и уменьшения возникновения резистентных патогенов является антимикробное руководство. Многие исследования показали что приблизительно в 50% случаев применение антибиотиков нерационально.[11,12] Избыточное и нерациональное применение антимикробных средств приводит к сильному селективному давлению которое способствует возникновению антибиотикорезистентных патогенов. В дополнение к ограничению нерационального применению антибиотиков, антимикробное руководство включает оптимизацию выбора, селекции, дозировки и длительности антимикробной терапии с целью профилактики и лечения инфекций. Такая оптимизация часто возможна в отношении отдельных пациентов, но более трудно внедрима на популяционном уровне.

Применение только одного класса антибиотиков при лечении данной популяции, несмотря на оптимальные подходы к лечению, может приводить к селекции резистентных микроорганизмов в этой популяции. Чередование или ротирование антибиотиков внутри или между классами, снижает селективное давление на микроорганизмы и нарушает механизмы формирования резистентности к определенному антибиотику,что может быть важным методом с популяционной точки зрения антимикробным рукводством. Хотя циклическое применение выглядит многообещающе, оптимальный метод циклического применения антибиотиков неизвестен и прежде чем внедрить программу «циклирования» должны быть учтены многие факторы.

Антимикробная резистентность

Бактерии живут в высококонкурентной среде, что поощряет возможность быстрой ада - птации направленной на выживание. Поэтому не удивительно, что бактерия вырабатывает механизмы, которые могут приводить к неэффективности настоящих и еще только виртуально существующих антибиотиков. Применение антибиотиков способствует появлению врожденно резистентных организмов, резистентных популяций и среди других видов чувствительных организмов и спонтанных мутаций, которые способствуют резистентности.[2] Для того, что бы оптимизировать применение антимикробных препаратов с целью предотвращения формирования резистентности, необходимо быть знакомым с механизмами, которые делают бактерию резистентной.

Существуют три глобальных механизма при помощи которых бактерия приобретает фенотип резистентный к антимикробным препаратам:

Организмы, которые обладают врожденной устойчивостью к определенным антимикробным препаратам изначально обладают антигенными детерминантами необходимыми для проявления свойства резистентности, однако высокий уровень спонтанных мутаций и возможность приобретения таких свойств ДНК путем коньюгации, трансдукции и трансформации делает возможным приобретение резистентности ранее чувствительными бактериями.

Некоторые механизмы устойчивости приобретаются относительно просто; например, необходимы очень небольшие изменения для модификации ДНК гиразы и топоизомеразы (gyrase и topoisomerase) и приобретения устойчивости к флюорохинолонам.[13] Другие механизмы очень сложны и требуют участия многих генетических элементов, таких как комплексы van A и van B связанные с резистентностью энтерококков к ванкомицину.[14]

Пути, которыми организм будет развивать устойчивость к антибиотикам различны, а время может быть очень разным. Этот процесс очень сложен и зависит от конкретных взаимоотношений организм - лекарство. Эти факторы включают существенную летальную активность антибиотика против организма, потенциал антибиотика в отношении формирования резистентности, способность организма мутировать поддерживая функциональные возможности, близость других особей обладающих передаваемыми факторами резистентности, возможности организма экспрессировать факторы устойчивости после того, как они приобретены.[15] Из-за этих сложных взаимоотношений, предсказать когда организм станет устойчивым к данному антибиотику и в течение какого времени, может быть очень трудно.

Должны приниматься во внимание так же эффекты, которые оказывает антибиотик на другие организмы (кроме тех, которые нас интересуют.) Tак контроль над вспышкой вызванной широкого спектра β-лактамазопродуциирующих видов клебсиел при помощи цефалоспорина был утрачен в –Нью–Йоркском госпитале. Эта эффективность была снижена частотой β-лактамной резистентности в интересующем нас организме, и она была ассоциирована с повышением частоты применения карбапенема и резистентностью к карбапенемам среди изолятов Pseudomonas.[16] Тогда как исследования циклического применения были сконцентрированы на применении агентов эффективных против грам –отрицательных микроорганизмов, таких как цефалоспорины третьего поколения, мы должны учитывать эффект который имели эти микроорганизмы в отношении других резистентных организмов таких как ванкомицин – резистентные энтерококки. [17]

В том случае, если фактор резистентности присутствует у бактерии, так же трудно предсказать насколько долго эта детерминанта будет существовать после того как селективное воздействие антибиотиков прекратится. Детерминанта резистентности которая облагает микроорганизмы тяжелой «метаболической данью» имеет меньшую тенденцию к персистированию, даже когда воздействие антибиотиков прекращается. С другой стороны, если эта детерминанта локализована в плазмиде с множественными детерминантами, ререзистентность может персистировать настолько долго насколько длительно существует селективное давление создаваемое другими антибиотиками. И наоборот, как это продемонстриовано на примере пенициллин резистентных пневмококков, при возрастании применения макролидов резистентность к определенным антибиотикам может исчезнуть по мере того, как данные антибиотики реже применяются.[18]

Во время разработки стратегии оптимального применения антибиотиков стационарным больным, должно учитываться применение антибиотиков вне госпиталей. Этот вопрос включает сельскохозяйственное применение и практику применения в обществе. Сельскохозяйственное применение антибиотиков проявляется в виде развития ванкомицин – резистентных энтерококков в Европе и хинолон –резистентных штаммов Campylobacter в США.[19,20] Общественная практика назначения антибиотиков продемонстрировала свое влияние на устойчивость обычных бактериальных патогенов. Учреждения длительного пребывания проявили себя в качестве резервуара антибиотико–резистентных патогенов.[21,22] Все приведенные выше факторы ассоциированные с антимикробной резистентнотью, должны приниматься в расчет при разработке оптимальной стратегии использования антибиотиков направленной на предотвращение формирования резистентности.

Циклическое применение антибиотиков и другие методы
С того времени, как антимикробноее руководство оптимизировано, национальными консенсусами и указаниями регламентируется ограничение применения антибиотиков, комбинированная терапия и циклическое назначение антибиотиков.[2] Антимикробные рукводства пытаются контролировать ведущий фактор ассоциированный с антимикробной резистентностью: ненадлежащее применение антибиотиков. Такое применение чаще является результатом неадекватной информации, чем ненадлежащего поведения медицинских работников.[23]

Антимикробное руководство включает оптимизацию выбора антибиотиков, дозировку и длительность применения этих жизненно важные компонентов стратегии использования антибиотиков. Усовершенствование антимикробного руководства ассоциировано с уменьшением резистентности в ПИТ, больнице и на уровне популяции.[24-26] Разработка и внедрение указаний, формулярные ограничения, команды по улучшению качества и компьютеризированные методики предписаний дали позитивный эффект в изменении нормативов назначения антибиотиков.[2,16,27]

Так как изменение принципов предписаний может быть трудным, антимикробные руководства могут потребовать многостороннего подхода. Наиболее успешные программы подсказывают практикующим врачам пути улучшения, а не указывают, что они делают неправильно. Эта информация доводится через образовательные вмешательства и обратную связь, и формирование методических указаний.
Другой важный компонент антимикробной стратегии — роль специалиста по инфекционным заболеваниям. Пациенты, которые получают лечение у специалиста по инфекционным заболеваниям реже подвергаются неадекватной антимикробной терапии или получают лечение не поазанными им антибиотиками широкого спектра действия. Привлечение специалиста по инфекционным заболеваниям ассоциировано с лучшим прогнозом для пациента и снижением количества инфекций вызванных антибиотикорезистентными организмами.[28]

Стратегия ограничения применения антибиотиков, так же как и стратегия их использования включает специфическое исключение или контроль применения определенных классов антибиотиков без намерения использовать их в будущем. Эта стратегия может быть существенной относительно снижения резистентности к агенту, применение которого ограничивается, но она не включат механизмы предотвращения резистентности к антимикробным препаратам применение которых не ограничивается. Это важная стратегия для контроля возникновения резистентных организмов, но она мало эффективна для предотвращения эндемической резистентности среди других организмов.[16]
Комбинированная терапия включает применение более чем одного антимикробного препарата для лечения активной инфекции. Комбинированная терапия может снизить возникновение резистентности путем увеличения количества необходимых генетических элементов необходимых для возникновения резистентности. Данная особенность является жизненно необходимой при лечении туберкулеза и ВИЧ–– инфекции. Тем не менее не совсем ясно, снижает ли комбинированная лекарственная терапия частоту случаев резистентности нозокомиальных бактерий так как плазмиды обусловливающие резистентность к нескольким классам антибиотиков часто встречаются в госпитальном окружении.

Таким образом, комбинированная терапия может осуществлять селекцию мультирезистентных организмов. Исследования комбинированной терапии не продемонстрировали улучшения исхода заболевания у пациента, а по некоторым данным исход может ухудшиться так как комбинация лекарственных средств ассоциирована с повышением токсичности. [29]

Циклическое применение антибиотиков предусматривает исключение определенного антибиотика из терапии определенного инфекционного синдрома в определенной географической зоне (например, эмпирическая антимикробная терапия сепсиса в ПИТ). В дальнейшем предполагается возобновление антимикробной терапии в определенное время в будущем. Таким образом подвергаются ротации несколько антибиотиков. В пользу циклического чередования свидетельствует тот факт, что резистентность к определенным антимикробным препаратам возрастает, если они не используются в течение длительного времени. В дополнение к ограничению применения, антибиотики ротируются с целью поддержать или развить антибактериальную гетерогенность с целью уменьшить селективное давление и таким образом уменьшить резистентность к каждому отдельному антибиотику.

Теоретически, циклическое чередование включает применение каждого антибиотика в течение определенного периода. Практически это почти не возможно. Практически в 10% 50% случаев применяются антибиотики не входящие в цикл, так как нужно учитывать факторы лекарственной аллергии, побочные действия лекарственных средств и рекомендации опубликованных указаний.[30] Это может показаться действительным прогрессом так как математические модели доказывают, что настоящее «циклирование», которое характеризуется приверженностью к отдельному антибиотику с целью предотвращения резистентности, уступает смешанной стратегии когда многие классы антибиотиков применяются одновременно [31] Так же важно чередовать антибиотики ассоциированные с различными первичными механизмами резистентности, чтобы в действительности упорядочить нарушение селективное давление на бактерию.

Несмотря на то, что тактика «циклирования» выглядит обещающе, данные по этому поводу ограничены и остается много неизвестного. Нужны дополнительные сведения для того, что бы идентифицировать оптимальные условия «циклирования», включая антибиотик входящий в цикл, порядок и длительность циклического чередования и наконец лучшие методы имплементации циклической программы.

Исследования циклов

Наиболее доступные клинические клинические данные относительно потециальной пользы циклического применения антибиотиков могут быть получены на примере аминогликозидов.[32,33] Многочисленные исследования относительно циклического применения аминогликозидов были проведены в начале 1980 - х вследствие возрастающей резистентности среди грамотрицательных бактерий вызванных плазмидо - медиироваными аминогликозидо – модифицирующими ферментами. Этот механизм резистентности оказался специфичным для гентамицина и тобрамицина. Когда появился амикацин, были надежды, что его можно использовать вместо гентамицина и тобрамицина.
Многими исследованиями было отмечено уменьшение устойчивости к гентамицину и тобрамицину когда их заменили амикацином. К несчастью, когда исследования окончились и амикацин не стал больше аминогликозидом выбора, возобновилось применение гентамицина, что сопровождалось возрастанием резистентности к гентамицину.

Gerding[33] провел дополнительное исследование, в ходе которого гентамицин снова был заменен амикацином как аминогликозидом выбора (Таблица 2). Устойчивость к гентамицину снизилась без сопутствующего повышения резистентности к амикацину. В отличии от первого раза, когда гентамицин был возвращен быстро, во второй раз введение гентамицина возобновили постепенно. Уровень резистентности и наличие гентамицин –модифицирующих ферментов подвергли пристальному наблюдению. Второе, более медленное возвращение гентамицина не сопровождалось возрастанием резистентности к гентамицину. Хотя эти исследования многобещающие, они не планировались как циклические исследования.

Временные интервалы между заменой антибиотиков (от 12 до 51 месяца) были значительно дольше, чем это рекомендуется для оптимального контроля резистентности. Практика применения других антибиотиков кроме аминогликозидов не изучалась, не изучалась так же частота инфекций, частота колонизаций, частота резистентности к другим антимикробным препаратам и клинический исход.
Kollef и коллеги[34] опубликовали исследование в котором цефтазидим был заменен ципрофлоксацином в качестве эмпирического препарата выбора при подозрении на грам–отрицательные инфекции в условиях кардиоторакальной ПИТ. Пациенты наблюдались в течение 6 месяцев до и после замены антибиотиков. Эта замена была связана с снижением поздних проявлений VAP (of ventilator-associated pneumonia - вентилятор-ассоциированой пневмонии) вызванных антибиотикорезистентными грам– отрицательными микроорганизмами и тенденцией снижения содержания в крови инфекций вызванных антибиотикорезистентными грамотрицательными микроорганизмами.

Несмотря на снижение количества инфекций вызванных антибиотикорезистентными грамотрицательными микроорганизмами, не отмечалось изменения уровня смертности после переключения на ципрофлоксацин. Авторы думают, что это связано с малым количеством выборки.

Так же как и исследование аминогликозидов, это не было настоящим циклическим исследованием. Не смотря на то, что частота резистентности и частота инфекций снижалась после того когда было начато введение ципрофлоксацина, не было подтверждено влияние на эти факторы возобновления введения цефтазидима.

В исследовании Raymond и соавторов [35] применена циклическая стратегия применения антибиотиков в которой присутствовал элемент смешивания антибиотиков. Эмпирический антибиотик выбора для пневмонии в ПИТ хирургической травмы ротировался каждые три месяца между ципрофлоксацином с/ или без клиндамицина; piperacillin/tazobactam и carbapenem; cefepime с/ или без клиндамицина. В то же время антибиотик эмпирического выбора для перитонита и сепсиса неизвестной этиологии так же ротировался: ципрофлоксацин применялся при пневмонии, а карбапенем при перитоните, и так далее. Врачи могли провести деэскалацию терапии, если идентифицированные организмы были чувствительны, но им было рекомендовано придерживаться той же группы антибиотиков при применении эмпирической терапии.

Через год после начала наблюдения, было отмечено снижение количества инфекций вызванных антибиотикорезистентными грамотрицательными микроорганизмами и снижение смертности ассоциированной с этими инфекциями. Кроме, того, проведение лечения во время процедуры замены цикла было независимым фактором выживания. Проспективное наблюдение показало, что циклическое вмешательство в ПИТ так же может привести к снижению общего числа нозокомиальных инфекций и частоты нозокомиальных инфекций, а так же и инфекций вызванных грамотрицательными кокками и грамнегативными микроорганизмами так же и в палатах где не проводится интенсивная терапия.[36]

В исследовании Moss и соавторов,[37] антибиотики в педиатрической ПИТ циклировались каждые три месяца с последующим периодом наблюдения 18 месяцев. Чередовались следующие антибиотики: имипинем (imipenem), пиперациллин/тазобактам (piperacillin/tazobactam) и цефтазидим в сочетании с клиндамицином (cefepime заменялся на ceftazidime в госпитальном формуляре в ходе последней ротации). «Циклируемые» антибиотики применялись в целях эмпирической терапии, хотя пациенты с менингитом и тяжелой аллергией на протокольные лекарственные средства и пациенты которые получали экстракорпоральную мембранную оксигенацию были исключены из их числа. Терапия антибиотиками эмпирического выбора продолжалась при условии чувствительности микроорганизмов. Частота резистентности при колонизирующих и кровяных инфекциях в условиях ПИТ была стабильной, а в других ПИТ (где не проводилась циклирование) количество резистентных инфекций повышалось.

Наиболее длительный период циклирования антибиотиков в условиях ПИТ представлен Gruson и соавторами.[38] Это исследование состоит из двухлетнего периода начального наблюдения в о время которого антибитики активные в отношении грамотрицательных микроорганизмов чередовались. Во время второго периода, ципрофлоксацин (ciprofloxacin) и цефтазидим (ceftazidime) были исключены из - за высокого уровня базовой резистентности. Эмпирические антибиотики в отношении VAP ротировались ежемесячно. Антибиотики применяемые в начале пневмонии отличались от таковых применявшихся в поздние стадии пневмонии, когда это было возможно, проводилась деэскалация начального эмпирического антибиотика. В сочетании с циклической стратегией это создавало сильную антимикробную гетерогенность. В дальнейшем проводилось трехлетнее наблюдательное исследование в ходе которого продолжилась ротация, но участвующие в исследовании сотрудники проводили минимальную антибактериальную селекцию. В дополнении, введение цефтазидима (ceftazidime) и ципрофлоксацина (ciprofloxacin) далее не ограничивались.

 


Читайте:


Добавить комментарий


Защитный код
Обновить

Почему БАДы:

News image

Все о пользе и вреде БАДов

В настоящее время биоактивные пищевые добавки, БАДы, пользуются особой популярностью и применяются достаточно широко. Однако некот...

News image

БАДы из Японии: заряжаемся энергией

БАДы из Японии, с помощью сбалансированной формулы, основанной на уникальных компонентах природного происхождения – экстрактов...

News image

БАДы для снижения холестерина до приемлемой нормы

Снизить холестерин – это не так просто, как кажется на первый взгляд. Для понижения холестерина, необходимого для нормализации...

Каталог лекарств:

Ненаркотические анальгетики (обладающие болеутоляющим, жаропонижающим

News image

Ненаркотические анальгетики (обладающие болеутоляющим, жаропонижающим и противовоспалительным свойством). - ...

Группа галоидов

News image

Хлорамин Б. Белый или слегка желтоватый порошок со слабым запахом хлора. Растворим в воде, спирте, содер...

Рвотные и отхаркивающие средства

News image

Рвоту могут вызывать многие вещества. По механизму действия их принято разделять на две группы: 1) рвотны...

Препараты для спорта:

БАДы в спортивном питании

News image

Современные люди начали свою жизнь с приходом 21 века с мыслями и стремлению к здоровому образу жизни вмест...

Подготовительный период (базовый этап подготовки)

News image

В этот период продолжается прием витаминов, хотя целесообразно сделать 8-10-дневный перерыв в курсовом прием...

Препараты для восстановления уровня тестостерона

News image

Ориметен (Цитадрен). Это лекарственное средство может использоваться, чтобы уменьшить преобразование легк...

Место БАДов:

News image

Фармпромышленность. Перспективы развития

Лекарственные средства являются такой продукцией, качество которой потребитель не может оценить самостоятельно. Поэтому гарантия...

News image

НПВП на догоспитальном этапе

Острый болевой синдром или усиление хронической боли при воспалительных заболеваниях суставов, дегенеративных заболеваниях позво...

Клинические исследования:

News image

Реальная польза или «мыльные пузыри»?

Автор: Владимир Сычёв XXI век нередко называют веком биотехнологий. Ожидается, что они улучшат качество жизни людей. В перву...

News image

Новая вакцина от туберкулёза не за горами

Если идеализировать ситуацию, то от новейшей вакцины от туберкулёза нас отделяет порядка 5-8 лет. Именно такой период требуется ...

Внимание! Фальсификат:

News image

Причины распространения фальсифицированных лекарственных средств

Одной из причин резко возросшего распространения контрафактной продукции в России является неконтролируемый рост фармацевтичес...

News image

Проблема фальсификации лекарственных препаратов в Украине

Ситуация, сложившаяся на украинском фармацевтическом рынке, характеризуется засильем разнообразных фальсификатов и несомненно тр...

О компании

about

Контактная информация:

about

Авторизация