Конечной целью лекарственной политики в любой стране мира является обеспечение населения безопасными, эффективными, качественными и доступными медикаментозными средствами. Один из ключевых моментов в этой политике – широкое использование генерических лекарств. Наиболее часто генерики применяются при социально значимых заболеваниях, имеющих высокую распространенность (артериальной гипертонии, хронической сердечной недостаточности, туберкулезе, сахарном диабете и др.). В связи с этим очевидно, что благоприятного влияния на течение и исход социально значимых заболеваний можно добиться только при использовании относительно доступных и высококачественных генериков [4].
Согласно определению ВОЗ, под термином «генерик» понимают лекарственный препарат, используемый в медицинской практике взаимозаменяемо с инновационным (оригинальным) средством, производящийся, как правило, без лицензии от компании-создателя и реализуемый после истечения срока действия патента или других исключительных прав.
Генерический препарат должен удовлетворять следующим критериям [39]:
• содержать такой же активный ингредиент, как и оригинальный препарат;
• иметь аналогичную биодоступность;
• выпускаться в той же лекарственной форме;
• сохранять качество, эффективность и безопасность;
• не иметь патентной защиты;
• иметь более низкую стоимость по сравнению с оригинальным препаратом;
• соответствовать фармакопейным требованиям, производиться в условиях GMP (надлежащей производственной практики);
• иметь те же показания к применению и меры предосторожности.
Как показывает клиническая практика, лекарственные препараты, содержащие одинаковые активные ингредиенты в тех же фармацевтических формах и дозах, но производящиеся на различных предприятиях, могут существенно отличаться как по терапевтической эффективности, так и по частоте возникновения побочных реакций, предусмотренных в инструкциях по их медицинскому применению.
В директиве ЕС 2001/83 дается также определение по существу аналогичных препаратов. Лекарственный препарат является по существу аналогичным оригинальному препарату, если он удовлетворяет критериям одного и того же количественного и качественного состава относительно действующих веществ, одной и той же лекарственной формы и является биоэквивалентным, если только с научной точки зрения не очевидно, что он отличается от оригинального препарата относительно безопасности и эффективности.
Одним из главных вопросов как для врача, так и для пациента является проблема взаимозаменяемости генерического и оригинального препаратов [6].
Международное сообщество, национальные службы здравоохранения заинтересованы в разработке и внедрении в практику научно обоснованных критериев оценки эффективности и безопасности генерических препаратов, которые производятся различными фирмами.
Согласно современным представлениям, соответствие генерика и препарата-бренда основывается на трех важнейших компонентах, обозначаемых как фармацевтическая, фармакокинетическая и терапевтическая эквивалентность [20].
В странах Европы считается, что лекарственные препараты являются фармацевтически эквивалентными, если они содержат аналогичные активные субстанции в одинаковом количестве и в одинаковой лекарственной форме, отвечают требованиям одних и тех же или сходных стандартов [15].
По американскому определению, фармацевтически эквивалентные лекарственные препараты содержат одинаковые активные ингредиенты в одинаковой лекарственной форме, предназначены для одного способа введения и идентичны по силе действия или концентрации активных веществ [16].
Но фармацевтически эквивалентные средства не обязательно будут являться терапевтически эквивалентными, т.е. такими, после применения которых в одинаковой молярной дозе воздействие с точки зрения эффективности и безопасности фактически одинаково. Так, зарегистрированный в Российской Федерации эритромицин при внутривенном введении с высокой частотой вызывал тромботические осложнения, тогда как в странах Европы эритромицин компании Abbott широко используется для внутривенного введения, считаясь при этом наиболее безопасным антибиотиком-макролидом для внутривенных инфузий [1].
Важную роль в безопасности применения лекарственных средств играют вспомогательные вещества. При создании генерических препаратов следует требовать сохранения оригинального состава вспомогательных вещества, который, однако, не всегда известен. Использование вспомогательных ингредиентов в препаратах-генериках регламентируется на основе рекомендаций ВОЗ [35, 36].
При оценке фармакокинетической эквивалентности (или биоэквивалентности) сопоставляются особенности всасывания и распределения лекарств в организме человека. Согласно определению ВОЗ, «два лекарственных препарата считаются биоэквивалентными, если они фармацевтически эквивалентны, имеют одинаковую биодоступность и при назначении в одинаковой дозе обеспечивают должную эффективность и безопасность».
Определения, принятые в странах Европейского Союза (ЕС) и в США, несколько отличаются.
Согласно европейской формулировке, два лекарственных препарата биоэквивалентны, если они фармацевтически эквивалентны или альтернативны и если их биодоступность (скорость и степень всасывания) после введения в одинаковой молярной дозе сходна в такой степени, что их эффективность и безопасность в основном одинаковы [15].
В соответствии с американским определением, биоэквивалентные лекарственные препараты – это фармацевтически эквивалентные или фармацевтически альтернативные средства, которые имеют сравнимую биодоступность при исследовании в сходных экспериментальных условиях [16].
Исследование биоэквивалентности, по сути, представляет (для перорально применяемых препаратов) испытание сравнительной биодоступности. Для каждого исследуемого лекарства должны быть определены основные фармакокинетические параметры, характеризующие полноту абсорбции: площадь под кривой «концентрация–время» (AUC), скорость абсорбции (Cmax, Tmax) и скорость выведения активного вещества (Kel, T1/2). Для заключения об отсутствии различий в этих параметрах применяется дисперсионный анализ и выполняется расчет 90% доверительных интервалов. Для подтверждения эквивалентности требуется, чтобы 90% доверительные интервалы соотношений параметров биодоступности исследуемого препарата не выходили за пределы - 80 и +125% показателей референтного препарата.
При этом важно заметить, что нельзя говорить о биоэквивалентности препаратов, если неизвестно наверняка, где и как произведено лекарственное средство. Если нет уверенности в том, что производственный участок, где выпускается этот препарат, соответствует требованиям GMP, бессмысленно заниматься изучением биоэквивалентности, как и другими клиническими испытаниями, потому что качество препаратов не сохраняется от серии к серии. В глобальном смысле GMP – это пошаговое, планомерно-поэтапное «встраивание» качества в препарат. В этом плане исследование биоэквивалентности – лишь часть общей системы обеспечения качества лекарственных средств.
Все генерики должны иметь доказанную биоэквивалентность, поскольку теоретически только биоэквивалентные лекарственные препараты могут обладать сходными клинической эффективностью и профилем безопасности.В 1984 г. президентом США был подписан закон, требовавший от FDA (Управление по контролю за пищевыми продуктами и лекарственными средствами) сделать общедоступным перечень одобренных рецептурных и безрецептурных лекарственных средств. Этим законом впервые было введено новое допущение, что биоэквивалентные препараты являются терапевтически эквивалентными и поэтому взаимозаменяемыми. Издание «Получившие разрешение на маркетинг лекарственные средства с оценками терапевтической эквивалентности» (Approved Drug Products with Therapeutic Equivalence Evaluations) – список, который принято называть «Оранжевой книгой» (Orange Book), – идентифицирует препараты, одобренные FDA на основании их безопасности и эффективности. Говоря о статусе «Оранжевой книги», необходимо отметить, что информируя о своей оценке терапевтической эквивалентности препаратов при помощи списка, FDA предлагает свои рекомендации общественности, специалистам и уполномоченным органам по выбору лекарственного средства. Такую оценку не нужно рассматривать как запрет использовать тот или иной препарат либо как свидетельство того, что один их них предпочтительнее другого. «Оранжевая книга» служит большей частью не для различения многоисточниковых лекарственных средств между собой, а информирует о том, удалось ли с помощью доступных инструментов решить проблему доказательства их терапевтической эквивалентности референтному препарату или нет. Терапевтическая эквивалентность является научным суждением, тогда как практика генерической замены, имеющая целью экономию средств, основывается также на социальных и экономических аспектах.
Появление «Оранжевой книги» связано с тем, что в целях экономии средств в системе здравоохранения практически во всех штатах США были приняты законы и/или нормативные акты, стимулирующие выполнение генерической замены. Претворение в жизнь этих законов требовало создания позитивного или негативного перечня лекарств (тех, которыми либо можно, либо нельзя заменять оригинальный препарат). Специалисты FDA создали единый формуляр лекарственных средств, в котором оценка терапевтической эквивалентности препаратов была представлена в виде буквенного кода. Система буквенных кодов, описывающих терапевтическую эквивалентность, позволяет быстро определить, установлена ли биоэквивалентность определенного препарата референтному (первая буква), и получить дополнительную информацию об оценке FDA (вторая буква). Две основные категории, к которым могут быть отнесены генерические препараты, обозначены буквами А и В. К категории А относят препараты, терапевтически эквивалентные другим фармацевтически эквивалентным продуктам, для которых:
• нет известных или предполагаемых проблем с биоэквивалентностью; они обозначаются буквами AA, AN, AO, AP или AT в зависимости от лекарственной формы;
• действительные или потенциальные проблемы с биоэквивалентностью могут быть разрешены путем адекватных доказательств биоэквивалентности; в таких случаях применяют обозначение АВ.
При помощи кода В обозначают препараты, которые FDA в настоящее время считает неэквивалентными терапевтически другим фармацевтически эквивалентным продуктам, то есть действительные или потенциальные проблемы биоэквивалентности не могут быть разрешены путем адекватного установления биоэквивалентности. Часто проблема заключается в определенной лекарственной форме, а не в действующем веществе. В таких случаях применяют обозначения BC, BD, BE, BN, BP, BR, BS, BT, BX или B.