Зидовудин – противірусний препарат, конкурентнийблокатор зворотної транскриптази. Селективно інгібує реплікацію вірусної ДНК.

Потрапляючи в клітину (як в інфіковану, так і в інтактну) за участю,відповідно, клітинних тимідинкінази, тимідилаткінази та неспецифічної кінази,фосфорилюється з утворенням моно-, ди - і трифосфатних сполук.Зидовудин-трифосфат є субстратом для зворотної транскриптази вірусу;опосередковує утворення вірусної ДНК на матриці зидовудинусної ДНК. Маєструктурну схожість з тимідином-трифосфатом, конкурує з ним за зв’язок зферментом, вбудовується у провірус і блокує подальше нарощування ланцюгавірусної ДНК. Збільшує кількість Т4 клітин, підвищує опірність організмуінфекції.

Здатність Зидовудину інгібувати зворотну транскриптазу ВІЛ у 100 - 300разів вища, ніж здатність пригнічувати ДНК-полімеразу людини.

Дослідження in vitro показують, що потрійна комбінація аналогівнуклеозидів або двох аналогів нуклеозидів з інгібітором протеаз більш ефективнадля пригнічення ВІЛ-індукованих цитопатичних ефектів, ніж один препарат абопоєднання двох препаратів.

Фармакокінетика. Зидовудин добре абсорбується з травного тракту, йогобіодоступність становить 60 - 70 %. Максимальна концентрація в плазмі крові припероральному застосуванні у дозі 5 мг/кг кожні чотири години становить 1,9мкг/л.

Час досягнення максимальної концентрації в сироватці крові – 0,5 - 1,5години. Препарат проникає крізь гематоенцефалічний бар’єр; концентрація успинномозковій рідині в середньому становить приблизно 24 % концентрації уплазмі. Проникає крізь плаценту, виявляється в амніотичній рідині та кровіплода. З білками зв’язується 30 - 38 % препарату. У печінці відбуваєтьсякон’югація з глюкуроновою кислотою; основний метаболіт –5-глюкуронілазидотимідин, екскретується нирками і не виявляє противіруснуактивність. Виводиться Зидовудин нирками, у незміненому вигляді – 30 %, у виглядіглюкуронідів – 50 - 80 %.

Період напіввиведення Зидовудину із сироватки крові у дорослих принормальній функції нирок приблизно 1 година; при порушенні функції нирок(кліренс креатиніну <30 мл/хв) – 1,4-2,9 години. У дітей віком від двохтижнів до 13 років період напіввиведення становить приблизно 1 - 1,8 години,віком до 14 років – приблизно 3 години, у новонароджених (матері якиходержували препарат) – приблизно 13 годин.

Зидовудин не кумулює. У хворих на цироз печінки і пацієнтів зпечінковою недостатністю можлива кумуляція внаслідок зниження інтенсивностізв’язування з глюкуроновою кислотою; при нирковій недостатності можливенакопичення метаболітів (кон’югатів з глюкуроновою кислотою), що підвищує ризикпрояву токсичної дії.

Показання для застосування. Ранні (із числом клітин Т4 менше 500/мм3)та пізні стадії ВІЛ-інфекції у дорослих і дітей (у вигляді монотерапії та вкомбінації з іншими антиретровірусними препаратами); профілактикатрансплацентарного ВІЛ-інфікування плоду.

Для профілактики ВІЛ-інфікування у осіб, які зазнають ризику зараженняпри професійному контакті з вірусом (уколи, порізи при роботі з ВІЛ-інфікованимматеріалом).

Спосіб застосування та дози. Терапію Зидовудином повинен починатиспеціаліст, який має досвід лікування ВІЛ-інфекції.

Застосування у дорослих та підлітків старше 12 років: рекомендованоюдозою Зидовудину в комбінації з іншими антиретровірусними препаратами є 500 або600 мг на добу у 2 або 3 прийоми.

Діти від 3 до 12 років: рекомендованою дозою є 360 - 480 мг/м2на добу, у 3 або 4 прийоми, в комбінації з іншими антиретровіруснимипрепаратами. При лікуванні або попередженні ВІЛ-асоційованих неврологічнихдисфункцій ефективність препарату в дозі, меншій 720 мг/м2 на добу(180 мг/м2 кожні 6 годин), невідома. Максимальна доза не повиннаперевищувати 200 мг кожні 6 годин.

Попередження передачі ВІЛ-інфекції від матері до плоду: буловстановлено, що ефективними є такі режими дозування Зидовудину: для вагітних жінок(вагітність понад 14 тижнів) рекомендована доза препарату 500 мг на добуперорально (100 мг 5 разів на добу) до початку пологів (під час пологів слідпризначати препарат у лікарській формі для внутрішньовенного введення);

для вагітних жінок після 36 тижнів вагітності рекомендованою дозою є300 мг 2 рази на добу до початку пологів, потім 300 мг препарату кожні 3 годинивід початку пологів до народження дитини.

Пацієнти з нирковою недостатністю: у хворих з тяжкою нирковоюнедостатністю відповідною дозою буде 300 - 400 мг на добу. Наступна корекціядози може знадобитись на підставі гематологічних показників або клінічноївідповіді на лікування.

Гемодіаліз та перитонеальний діаліз не мають істотного впливу навиведення Зидовудину, але збільшують виведення глюкуроніду Зидовудину. Дляхворих з термінальною стадією ниркової недостатності, які перебувають нагемодіалізі або перитонеальному діалізі, рекомендована доза 100 мг кожні 6 або8 годин.

Пацієнти літнього віку: фармакокінетика Зидовудину у хворих віком старше65 років не вивчалась, тому спеціальних рекомендацій немає. Проте ця групапацієнтів потребує особливої уваги, оскільки з віком погіршується функція нирокта змінюються гематологічні показники. Рекомендується відповідний контрольперед та під час застосування Зидовудину.

З профілактичною метою Зидовудин призначають у разі випадковогоконтакту з ВІЛ-інфікованою кров’ю (наприклад, при пораненні голкою), негайно,протягом 1 - 2 годин у комбінації з ламівудином. У випадках підвищеного ризикуінфікування у схему необхідно включити інгібітор протеаз.

Рекомендується продовжувати антиретровірусну профілактику протягомчотирьох тижнів. Незважаючи на швидке призначення антиретровірусних препаратів,сероконверсія все ж можлива.

Побічна дія. Характер побічної дії Зидовудину у дітей тадорослих подібний.

Побічні ефекти, що спостерігаються при лікуванні препаратом, можутьбути як проявом монотерапії, так і сукупної дії інших лікарських препаратів, щозастосовуються разом із Зидовудином. Тому взаємозв’язок між цими ефектами ізастосуванням Зидовудину важко оцінити, особливо в ускладнених випадках,характерних для розвинутої стадії ВІЛ-хвороби. Виправданим буде зменшення дозиабо припинення прийому Зидовудину для усунення таких побічних ефектів:

Серцево-судинні: кардіоміопатія.

Гастроентерологічні: нудота, блювання, пігментація слизової оболонкирота, біль у животі, диспепсія, анорексія, діарея, метеоризм.

Гематологічні: анемія (що може вимагати гемотрансфузії), нейтропенія талейкопенія.

Це трапляється частіше при застосуванні високих доз (1200 - 1500 мг надобу) і у пацієнтів з розвинутою стадією ВІЛ-інфекції (особливо при низькомурезерві кісткового мозку до початку лікування), зокрема у пацієнтів з кількістюCD4+ клітин, меншою за 100/мм3. У цьому випадку можуть бутинеобхідними зменшення дози або припинення терапії Зидовудином. Нейтропеніязустрічається частіше у пацієнтів, у яких на початку терапії Зидовудином бувзнижений рівень нейтрофілів, гемоглобіну та вітаміну В12 у плазмі.Тромбоцитопенія, панцитопенія з гіпоплазією кісткового мозку.

Печінка/підшлункова залоза: печінкові дисфункції, такі, як тяжкагепатомегалія із стеатозом, підвищення рівня печінкових ферментів табілірубіну, панкреатит.

Метаболічні та ендокринні: лактоацидоз без гіпоксемії.

Скелетно-м’язові: міалгії, міопатії.

Неврологічні/психічні: головний біль, запаморочення, безсоння,парестезія, сонливість, конвульсії, тривога, депресія.

Респіраторні: задишка, кашель.

Шкіра: пігментація нігтів та шкіри, висипання, кропив’янка, свербіж,пітливість.

Інші: часте сечовиділення, зміни смаку, гарячка, нездужання,генералізований біль, озноб, біль у грудях, грипоподібний синдром,гінекомастія, астенія.

Частота нудоти та інших побічних ефектів, що часто виникають, з часомзменшується після перших тижнів лікування Зидовудином.

Побічні ефекти при попередженні метеринсько-ембріональної передачі:Зидовудин у рекомендованих дозах добре переноситься вагітними жінками.

Протипоказання. Підвищена чутливість до Зидовудину або до окремихкомпонентів препарату.

Зидовудин протипоказаний пацієнтам з аномально низькою кількістюнейтрофілів (менше 0,75 х109/л) або аномально низьким рівнемгемоглобіну (менше 75 г/л).

Передозування. Симптоми передозування: посилення проявів побічноїдії.

Лікування: промивання шлунка, призначення активованого вугілля,симптоматична терапія.

Гемодіаліз та перитонеальний діаліз мають обмежений ефект на виведенняЗидовудину, але прискорюють виведення його глюкуронідного метаболіту.

Особливості застосування. Вагітним терміном до 14 місяців Зидовудин можназастосовувати лише тоді, коли потенційна користь для матері переважає можливийризик для плода.

Базуючись на даних експериментальних досліджень канцерогенності тамутагенності препарату, ризик канцерогенезу в людини не може бути виключений.

Після призначення одноразової дози Зидовудину 200 мг ВІЛ-інфікованимжінкам середня концентрація препарату в грудному молоці та сироватці крові булаприблизно однаковою. Враховуючи, що препарат та вірус проникають у грудне молоко,матерям, що приймають Зидовудин, не рекомендується годувати груддю длязапобігання інфікування немовляти через молоко.

Даних про вплив Зидовудину на жіночу фертильність немає. Встановлено,що Зидовудин не впливає на кількість, морфологію та рухливість сперматозоїдів учоловіків.

Обережно призначають препарат пацієнтам, які займаються потенційнонебезпечними видами діяльності, що вимагають підвищеної уваги, швидкостірухових та психічних реакцій.

Лікування не здатне попередити передачу ВІЛ іншим особам присексуальному контакті або контакті із зараженою кров’ю, тому потрібнозастосовувати відповідні заходи безпеки.

Зидовудин не виліковує ВІЛ-інфекцію і у пацієнта залишається ризикрозвитку хвороб, пов’язаних з пригніченням імунітету, включаючи опортуністичніінфекції та новоутворення. Хоча встановлено, що ризик розвитку опортуністичнихінфекцій зменшується, даних про розвиток пухлин, включаючи лімфоми,недостатньо. За даними лікування пацієнтів з розвинутою стадією ВІЛ-хвороби,ризик розвитку лімфоми у них такий же, як і у пацієнтів, що не лікувалисьЗидовудином. Немає даних щодо ризику розвитку лімфоми у пацієнтів з початковоюстадією ВІЛ-хвороби, що тривало лікувались препаратом.

Вагітні жінки, які вирішують питання про лікування Зидовудином з метоюпопередження передачі ВІЛ до дитини, повинні знати, що у деяких випадках,незважаючи на лікування, передача ВІЛ може відбутись.

Слід ретельно контролювати гематологічні показники. При розвинутійстадії ВІЛ-хвороби рекомендується аналіз крові робити не менше 1 разу на 2тижні протягом перших 3 місяців лікування і не менше 1 разу на місяць уподальшому. У пацієнтів з ранніми стадіями ВІЛ-хвороби (коли резерв кістковогомозку ще задовільний) гематологічні побічні ефекти виникають не часто. Залежновід клінічного стану пацієнта аналіз крові проводиться рідше, наприклад, кожні1 - 3 місяці.

При зниженні рівня гемоглобіну в межах від 75 г/л до 90 г/л абокількості нейтрофілів у межах від 0,75х109/л до 1,0х109/лможе бути необхідним зменшення дози до появи ознак відновлення кістковогомозку; інший спосіб прискорити відновлення – коротка (2 - 4 тижні) перерва улікуванні препаратом. Відновлення кісткового мозку відбувається, звичайно, вмежах 2 тижнів, після чого можна знову почати терапію Зидовудином у зменшенихдозах. У разі значної анемії зменшення дози Зидовудину не виключає необхідностігемотрансфузії.

Випадки розвитку лактоацидозу та тяжкої гепатомегалії зі стеатозом,включаючи летальні випадки, спостерігались при лікуванні ВІЛ-інфекції аналогамиантиретровірусних нуклеозидів самостійно або в комбінації, включаючи Зидовудин.Більшість цих випадків спостерігалась у жінок.

У хворих із захворюваннями печінки, що протікають із функціональноюнедостатністю, лікування необхідно проводити з корекцією дози Зидовудину череззниження ступеня глюкуронізування препарату.

У випадках, коли неможливо контролювати рівень Зидовудину в плазмікрові, необхідно стежити за ймовірними побічними реакціями і тільки вониз’являться – коригувати дозу.

Обережно призначають препарат кожному пацієнту, але особливо – хворим зфакторами ризику розвитку захворювань печінки. При появі клінічних аболабораторних ознак розвитку лактоацидозу (надмірного рівня молочної кислоти вкрові) або гепатотоксичності лікування Зидовудином слід припинити.

Оскільки деякі хворі, які отримували Зидовудин, можуть страждати відопортуністичних інфекцій, може бути доцільним профілактичне призначенняантимікробних препаратів.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами. Зидовудин елімінується головним чиномшляхом кон’югації в печінці до неактивного глюкуронідного метаболіту. Активніречовини, що також елімінуються шляхом печінкового метаболізму, особливо черезглюкуронізацію, потенційно можуть затримувати метаболізм Зидовудину. Деякіактивні речовини, серед яких ацетилсаліцилова кислота, кодеїн, морфін, метадон,індометацин, кетопрофен, напроксен, оксазепам, лоразепам, циметидин, клофібрат,дапсон та ізопринозин (перелік не обмежується лише цими препаратами), можутьвпливати на метаболізм Зидовудину шляхом конкурентного пригніченняглюкуронізації або прямого пригнічення печінкового мікросомального метаболізму.Тому потрібно мати на увазі можливість взаємодії при призначенні цихпрепаратів, особливо для тривалого лікування у комбінації з Зидовудином.

Взаємодії, описані нижче, не є вичерпними, але представляють класилікарських препаратів, при призначенні яких слід дотримуватись обережності.

Ламівудин: помірне збільшення Сmax (28 %) Зидовудину спостерігаєтьсяпри одночасному застосуванні, однак загальна концентрація (AUC) істотно незмінюється. Зидовудин не впливає на фармакокінетику ламівудину.

Фенітоїн: повідомлялось про низький рівень фенітоїну в крові деякиххворих, які отримували Зидовудин. При одночасному застосуванні обох препаратівслід ретельно контролювати рівень фенітоїну.

Пробенецид: за обмеженими даними пробенецид збільшує середній періоднапіввиведення та площу під кривою концентрація/час для Зидовудину шляхомзменшення глюкуронізації. Ниркова екскреція глюкуроніду (можливо і самогоЗидовудину) зменшується в присутності пробенециду.

Рибавірин: in vitro рибавірин є антагоністом антивірусної активностіЗидовудину, тому слід уникати їх одночасного призначення.

Рифампіцин: за обмеженими даними спільне застосування Зидовудину тарифампіцину зменшує AUC Зидовудину на 34 - 48 %, проте клінічне значення цьогоявища невідоме.

Ставудин: Зидовудин може пригнічувати внутрішньоклітинне фосфорилюванняставудину при одночасному призначенні обох лікарських препаратів. Тому ставудинне рекомендується поєднувати із Зидовудином.

Спільне застосування, особливо в гострих випадках, з потенційнонефротоксичними або мієлосупресивними препаратами (наприклад, системнимпентамідином, дапсоном, піриметаміном, ко-тримоксазолом, амфотерицином,флуцитозином, ганцикловіром, інтерфероном, вінкристином, вінбластином тадоксорубіцином) також може збільшувати ризик побічної дії Зидовудину. Якщоспільне застосування цих лікарських препаратів є необхідним, слід ретельноконтролювати функцію нирок та гематологічні показники, у разі необхідності зменшуватидозу одного або декількох препаратів.